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        AQP4抗體陽性和*的HLA II類基因型與視神經脊髓炎的相關性增加
        發布時間:2022-06-20   點擊次數:240次



        視神經脊髓炎(NMO,Devic綜合征)是一種中樞神經系統(CNS)的自身免疫性、炎癥性、脫髓鞘疾病,主要影響視神經和脊髓。NMO病例通常偶發,但在一些隊列中報告有3%的家族性NMO,也有同卵雙胞胎和家庭成員中的家族性非典型病例(Brum et al,2010; Mandler, 2006; Matiello et al,2010)。多項研究表明,HLA-DRB1*03:01等位基因的表達與疾病風險增加相關(Blanco et al,2011; Brum et al,2010; Deschamps et al,2011; Zephir et al,2009)。日本的研究分析了視脊髓型多發性硬化癥(OSMS,與NMO類似)與HLADPB1*05:01等位基因相關(Matsushita et al,2009)。


        目前還沒有關于中東穆斯林阿拉伯人群NMO患病率的數據。以色列的人口在許多方面都是多樣化的,包括基于宗教和種族的亞人口;一些表現出遺傳同質性。在以色列地區,穆斯林阿拉伯人群中MS的發病率低于猶太人群體,而且穆斯林阿拉伯人群的HLA單倍型等位基因頻率分布不同。





        研究目的


        1. 評估以色列的穆斯林阿拉伯人群中樞神經系統(CNS)脫髓鞘患者中血清AQP4抗體的陽性率。


        2. 確定以色列的穆斯林阿拉伯視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)患者的HLA DR譜和DQ譜。



        研究發現


        1. 在以色列穆斯林阿拉伯人群中,中樞神經系統(CNS)脫髓鞘患者的血清AQP4抗體陽性率顯著高于當地猶太人群,抗體陽性結合對應臨床特征共同提示NMOSD。由此,研究者推測以色列穆斯林阿拉伯人群中可能有較高的NMOSD患病率。


        2. 該族群因其內婚制婚姻占比更高,引起的HLA等位基因連鎖不平衡,使NMO發病的新遺傳因素的揭示成可能。



        檢測方法

        AQP4抗體檢測

        自2013年以來,一直使用RSR AQP4 ELISA檢測試劑盒(RSR Ltd, UK)來確定CNS脫髓鞘疾病患者的血清中是否存在AQP4抗體。


        HLA基因分型分析

        使用MagNA Pure Lc DNA分離試劑盒和Roche公司的MagNA Pure自動設備從血液樣本中提取高分子量DNA。進一步進行HLA基因分型分析。采用Gen-probe生命碼的PCR-Sequence Specific oligotide Probe (SSOP)方法對HLA-DRB1和DQB1進行低分辨率檢測。采用Luminex檢測技術的Eres Gen Probe(Gen-Probe Eres Lifecodes)和Olerup的PCR序列特異性引物(SSP)進行高分辨率檢測。


        研究一




        研究背景


        統計652例疑似NMOSD的患者AQP4抗體檢測結果,觀察穆斯林阿拉伯人的抗體檢出情況。檢測樣本的選取標準如下圖所示:





        結果


        與以色列其他種族相比,穆斯林阿拉伯患者的AQP4抗體陽性率顯著增加。



        在兩個隊列的24例穆斯林阿拉伯人血清AQP4抗體陽性的患者中,21例為女性,3例為男性;平均年齡為39.5±14.5歲。這24例患者中,有14人有完整的臨床病例和實驗室數據,12人患有NMO(2006年NMO診斷標準),1人患有視神經炎,1人患有脊髓炎。


        研究二




        研究背景


        在以色列穆斯林阿拉伯人群中,對比35例NMO患者(新檢測)和74例的健康對照者(HC)(已知數據,Benedek et al,2010)的HLA II類等位基因分型(DRB1和DQB1)的數據。


        35例NMO患者平均病程為4±4年,性別分布為女性25例,男性10例。這35例患者中有18例有治療史。33例有完整的AQP4抗體檢測結果,其中17例(51.5%)AQP4抗體呈陽性。


        結果




        1.HLA II類基因分析


        DRB1基因座分析顯示,在穆斯林阿拉伯人群中,NMO患者與健康對照組(HC)之間存在顯著差異:


        1. HLA-DRB1*07等位基因與NMO之間存在很強的負相關。


        2. NMO患者中HLA-DRB1*04:04和HLA-DRB1*10:01 等位基因的比例較高。這些結果表明,DRB1*04:04和DRB1*10:01是與以色列穆斯林阿拉伯人群NMO患者呈正相關的易感等位基因。


        3. DQB1*02:02與NMO呈顯著負相關,但由于DQB1*02:02與DRB1*07 存在連鎖失衡,因此不認為它是一個獨立的HLA易感性位點。




        2. DRB1等位基因頻率和AQP4自身抗體


        在33例有完整的AQP4抗體檢測結果的NMO患者樣本中,對比HLA易感等位基因出現的頻率。


        在以色列穆斯林阿拉伯患者中,血清AQP4抗體陽性患者的HLA等位基因頻率比血清陰性的高,但沒有顯著差異。





        討論

        NMO的患病率在地域和種族上存在差異,從古巴的0.52/10萬到丹麥的4.4/10萬(Etemadifar et al,2015;Pandit et al,2015;Pereira et al,2015)?;谂R床的一系列研究表明,非白人的風險更高(Etemadifar et al,2015;Pandit et al,2015)。在亞洲國家,CNS脫髓鞘疾病患者血清AQP4抗體陽性率更高。在日本、中國、泰國和韓國,18-50%的CNS脫髓鞘疾病患者有NMO/NMOSD (Etemadifar et al,2015;Kim et al,2012,2014; Kira,2003; Osoegawa et al,2009; Siritho et al,2011年)。在美國的非裔美國人中也觀察到同樣的比例。


        NMO患病率存在種族差異,其遺傳基礎尚不清楚,但自身免疫性疾病如多發性硬化、類風濕關節炎、重癥肌無力和糖尿病已顯示出與HLA基因有很強的遺傳相關性。研究表明,一些HLA單倍型與自身免疫性疾病的風險增加有關,而另一些具有保護作用(Dieude and Cornelis, 2005;Erlich et al,2008;Gourraud et al,2012)。在本研究中,我們發現了一對NMO有保護作用的單倍型基因DRB1*07:01-DQB1*02:02,這對等位基因在對照組中的檢出率為10-12%,而NMO患者中未檢出( DRB1*07:01,p=0.003和DQB1*02:02,p=0.002 )。


        AQP4抗體已被公認用于NMO的診斷。在我們研究的比利時穆斯利阿拉伯NMO患者群體中,AQP4抗體陽性與HLA的分型(DRB1*04:04和DRB1*10:01)無統計學差異,這也可能是樣本量過小的原因。然而在亞洲人群中,等位基因(DPB1*05:01和DRB1*16:02)與AQP4抗體陽性呈正相關(Yoshimura et al.,2013)。在法國白種人NMO患者群中,DRB1*03(NMO密切相關等位基因)也與AQP4抗體陽性有關(Blanco et al,2011)。



        原文標題:Increased occurrence of anti-AQP4 seropositivity and unique HLA Class II associations with neuromyelitis optica (NMO), among Muslim Arabs in Israel


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