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        重視吉蘭巴雷綜合征患者中神經節乙酰膽堿受體自身抗體的檢測
        發布時間:2022-11-07   點擊次數:129次

         

            自主神經受累是吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)重要和常見并發癥,表現為心血管、泌汗、胃腸道和其他系統癥狀;自主神經受累也可以影響交感神經和副交感神經纖維。對GBS患者和動物模型的研究,使人們對該病常伴隨的自主神經功能障礙有了更深入的了解。先前我們報道了GBS的癥狀譜與抗神經節苷脂抗體的反應性有關,分析了自主神經功能障礙的嚴重程度與抗神經節苷脂抗體水平之間的關系。

         

        神經節煙堿型乙酰膽堿受體(gAChR)自身抗體介導所有周圍自主神經節的快速突觸傳遞。近期的研究中,我們初次報道了自身免疫性自主神經節病(AAG)患者具有靶向gAChR亞基的特異性抗體,在大約48%的AAG患者中可以檢測到gAChR自身抗體?;仡欉^往的研究資料,GBS的自主神經 bing變通常為急性和亞急性發作,有前驅感染史,表現為單相病程,因此被稱為“急性泛自主神經 bing”或“自身免疫性自主神經 bing變”。一些非典型的神經 bing變已被歸入GBS的癥狀譜。本研究中,我們通過檢測日本GBS確診患者中gAChR抗體,闡明GBS的臨床特征,特別是自主神經癥狀(AS)與自身抗體(抗糖脂和抗gAChR)的關系。

         


         

         

         

        入組情況


        病例組:

        收集2006年6月至2012年6月期間日本各地醫院急性期GBS患者的血清樣本,患者的臨床診斷和神經學結果(包括AS)是由各家醫院確定。

        在第一個分析中,根據是否存在AS將GBS患者分為兩組:AS+和AS-。

        在第二個分析中,根據是否存在抗糖脂抗體(AGA)和AS,最終將GBS患者分為四類:AS+/AGA+、AS+/AGA-、AS-/AGA+和AS-/AGA-(圖1)。

         

         

         

         

        圖1 研究設計與分析。每個受試者組的研究設計和招募的詳細信息

         

        最終我們選擇了79份血清樣本,代表以下四個類別(表1)。

         

        表1 Guillain-Barré綜合征患者的臨床特征

         

         

         

         

        對照組:

         

        73名健康對照(HCs;平均年齡:38.3±11.1歲;男性31名和女性42名);

        34名其他神經系統疾病患者(ONDs;平均年齡:56.3±20.4歲;男性19名和女性15名)。

         

        結果

        1. GBS患者gAChR自身抗體的檢出率

         

        10.1% (8/79)的GBS患者血清中檢測到gAChR自身抗體陽性。8份樣本檢測到gAChR α3抗體,1份樣本檢測到gAChR β4抗體(1.3%,1/79),一個血清樣本兩種抗體均呈陽性。

         

        在第一個分析中,有自主神經癥狀(AS+組)和無自主神經癥狀(AS-組)gAChR自身抗體的檢出率和gAChR α3抗體平均水平結果如下:

         

         

         

         

        在第二個分析中,AS+/AGA+、AS+/AGA-、AS-/AGA+、AS-/AGA-四組gAChR自身抗體的檢出率分別為15.8%、12.0%、8.0%和0%(圖2)。

         

        對照組中,73個HCs中均未檢出gAChR抗體(<1 AI)。HCs和ONDs患者的gAChR α3抗體平均水平分別為0.312 AI和0.336 AI,抗體水平顯著低于GBS患者(0.602 AI,p<0.001,圖2a)。同樣,HCs患者gAChR β4抗體的平均水平為0.406 AI,ONDs患者gAChR β4抗體的平均水平為0.302 AI,也顯著低于GBS患者的水平(0.491 AI, p<0.001,圖2b)。與其他所有組相比,AS+/AGA+組的gAChR抗體的平均水平均最高(p<0.001)。

         

         

         

        圖2 GBS患者和對照組血清中gAChR抗體的檢測結果

         

        2. gAChR抗體陽性GBS患者的臨床特征

         

        gAChR抗體陽性的GBS患者的臨床特征見表2。除了顱神經的bing變外,神經學檢查結果無顯著差異,這些抗體陽性患者有消化道前驅感染史的比例更高。8例抗體陽性的患者中有6例觀察到不同的自主神經癥狀,電生理研究顯示以脫髓鞘為主。8例患者中有6例腦脊液蛋白水平升高,其中3例(患者2、3、4)的腦脊液蛋白水平很高。5例患者檢測到AGA。


        表2 gAChR抗體陽性GBS患者的臨床特征

         

         

        討論

         

         

         

        在本研究中,我們研究了GBS患者中gAChR自身抗體的檢出率,目的是評估抗體檢測是否可以作為自主神經功能障礙的一種預測手段。我們發現gAChR抗體在GBS患者、AGA陽性患者和AS患者中尤為常見,表明gAChR抗體可能與GBS引發的自主神經功能障礙有關。雖然在2例無AS的GBS患者中也檢測到gAChR抗體,但這可能是為這項研究提供數據的不同醫院,在臨床診斷時使用了不同的診斷標準導致的。

         

        在本研究中,血清gAChR抗體陽性樣本的抗體水平相對較低(AI = 1.0-2.0),該類抗體的產生可能緣于針對神經節的自身免疫激活后產生的旁觀者效應,從而反映了GBS患者的免疫失調狀態。血清gAChR α3抗體陽性的8個樣本中有6個(75.0%)的自身抗體水平相對較低,血清gAChR β4抗體陽性的2個樣本也顯示自身抗體水平較低。我們在本研究中未發現gAChR抗體的產生與GBS中AGA之間存在相關性。因此,我們推測GBS患者gAChR抗體的產生不依賴于AGA的產生。

         

        根據臨床、電生理和病理標準,GBS可分為脫髓鞘(急性炎癥性脫髓鞘性多神經 bing變[AIDP])和軸索(急性運動軸索神經 bing變[AMAN])病變兩類。Asahina等先前報道,AIDP和AMAN的自主神經參與模式有質的不同。例如,AIDP可表現為心臟交感神經機能亢進、汗液分泌功能亢進或減退、皮膚血管舒縮功能完好。而AMAN除了在嚴重神經功能缺損的患者中觀察到的泌汗功能減退外,不一定與明顯的自主神經功能障礙有關。本研究結果也提示AIDP與AMAN在自主神經表現上存在差異,AIDP多見于gAChR陽性GBS患者。特異性自身抗體是否參與GBS自主神經功能障礙的發病,還需要進一步的研究。未來的研究中應探討GBS和AAG的致病機制,確定兩種疾病中是否存在兩種不同的致病性自身抗體(如AGA和gAChR),以及這兩種自身抗體的存在形式是單一抗體陽性,還是雙項陽性。


        gAChR抗體的致病機制可能為損傷自主神經節突觸間傳遞;由于交感神經節和副交感神經節均為煙堿型膽堿能突觸,干擾神經節傳遞的抗體可能導致自主神經麻痹。我們的臨床和血清學觀察也表明這一點,因為本研究納入的患者表現出交感神經和副交感神經功能均受損。

         

        本研究的局限性在于回顧性實驗設計和小樣本調查。因此,開展前瞻性和多中心的臨床研究有其必要性,以確定gAChR和AGA水平與自主神經功能之間的關系。在未來的研究中,驗證gAChR抗體在GBS自主功能障礙中的作用將是重要的研究方向。

         

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        參考文獻:Nakane S, Higuchi O, Hamada Y, Maeda Y, Mukaino A, Sakai W, Kusunoki S, Matsuo H. Ganglionic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Guillain-Barré syndrome. J Neuroimmunol. 2016 Jun 15;295-296:54-9. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.04.012. Epub 2016 Apr 19. PMID: 27235349.

         

         

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